Фармакокинетика и фармакодинамика

Транспорт и распределение лекарств

Транспорт лекарств в организме к месту приложения их действия осуществляется жидкими тканями организма – кровью и лимфой. В крови лекарство может находиться в свободном состоянии и в состоянии, связанном с белками и форменными элементами крови. Фармакологически активным, т.е. способным проникать из крови в ткани-мишени и вызывать эффект, является свободная фракция лекарства.

Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме.

Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым a1-гликопротеинами плазмы крови, а кислые лекарства транспортируются на альбуминах. Некоторые лекарственные средства (гормональные, витаминные или медиаторные вещества) могут транспортироваться на специфических белках переносчиках (тироксин-связывающий глобулин, транстеритин, секс-глобулин и др.). Некоторые лекарства могут связываться и транспортироваться на ЛПНП или ЛПВП.
В зависимости от способности связываться с белками все лекарственные средства можно разделить на 2 класса:

  • Класс I: Лекарственные средства, которые применяются в дозах меньших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарства в крови практически полностью (на 90-95%) связаны с белком и доля свободной их фракции невелика;
  • Класс II: Лекарственные средства, которые применяют в дозах больших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарственные средства в крови находятся преимущественно в свободном состоянии и доля связанной их фракции не превышает 20-30%.

Если пациенту, принимающему лекарство из класса I, которое на 95% связано с белком (например, толбутамид) одновременно ввести другое лекарство, оно начнет конкурировать за места связывания и вытеснит часть первого лекарства. Даже если предположить, что доля вытесненного лекарства составит всего 10% уровень свободной фракции лекарства из класса I составит 5+10=15%, т.е. увеличится в 3 раза (!) и риск развития токсических эффектов у такого пациента будет весьма велик.

Если пациент принимает лекарство из класса II, которое на 30% связано с белком, то при вытеснении 10% за счет назначения другого лекарства, свободная фракция составит всего 70+10=80% или возрастет в 1,14 раза.

Схема 3. Связывание лекарственного средства I класса и II класса с альбумином, в том случае, когда они назначаются по отдельности и совместно. А. I класс лекарственных средств. Доза лекарства меньше, чем число доступных мест связывания. Большая часть молекул лекарства связана с альбумином и концентрация свободной фракции лекарственного средства низкая.
В. II класс лекарственных средств. Доза больше, чем число доступных мест связывания. Большинство молекул альбумина содержат связанное лекарство, но концентрация свободной его фракции все еще остается значительной.
С. Совместное назначение I и II класса лекарственных средств. При одновременном введении происходит вытеснение лекарства I класса из связи с белком и уровень его свободной фракции возрастает.
Таким образом, лекарства, которые в значительной мере связаны с белком обладают более длительным эффектом, но могут вызывать развитие токсических реакций, если на фоне их приема пациенту проводят назначение дополнительного лекарства, без коррекции дозы первого средства.

Некоторые лекарства находятся в крови в связанном с форменными элементами состоянии. Например, на эритроцитах переносится пентоксифиллин, а на лейкоцитах — аминокислоты, некоторые макролиды.

Распределением лекарственных средств называют процесс его распространения по органам и тканям после того, как он поступит в системный кровоток. Именно распределение лекарств обеспечивает его попадание к клеткам-мишеням. Распределение лекарств зависит от следующих факторов:

  • Природы лекарственного вещества – чем меньше размеры молекулы и липофильнее лекарство, тем быстрее и равномернее его распределение.
  • Размеров органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций. Например, объем скелетных мышц очень велик, поэтому концентрация лекарства в них остается низкой даже после того, как произошла абсорбция значительного количества лекарства. Напротив, объем головного мозга ограничен и поступление в него даже небольшого количества лекарства сопровождается резким повышением его концентрации в ткани ЦНС и исчезновению градиента.
  • Кровоток в органе. В хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная). Если лекарственное средство быстро подвергается разрушению, то в плохо перфузируемых тканях его концентрация может так и не повысится.
  • Наличие гистогематических барьеров (ГГБ). ГГБ называют совокупность биологических мембран между стенкой капилляра и тканью, которую он кровоснабжает. Если ткань имеет плохо выраженный ГГБ, то лекарство легко проникает через него. Такая ситауция имеет место в печени, селезенке, красном костном мозге, где имеются капилляры синусоидного типа (т.е. капилляры, в стенке которых имеются отверстия – фенестры). Напротив, в ткани с плотными ГГБ распределение лекарств происходит весьма плохо и возможно лишь для высоколипофильных соединений. Наиболее мощными ГГБ в организме человека являются:
    • Гемато-энцефалический барьер – барьер между кровеносными капиллярами и тканью мозга. Покрывает всю мозговую ткань за исключением гипофиза и дна IV желудочка. При воспалении проницаемость барьера резко возрастает.
    • Гемато-офтальмический барьер – барьер между капиллярами и тканями глазного яблока;
    • Гемато-тиреоидный барьер – барьер между капиллярами и фолликулами щитовидной железы;
    • Гемато-плацентарный барьер – разделяет кровообращение матери и плода. Один из самых мощных барьеров. Практически не пропускает лекарственные вещества с Mr>600 Да вне зависимости от их липофильности. Проницаемость барьера повышается с 32-35 нед беременности. Это связано с его истончением.
    • Гемато-тестикулярный барьер – барьер, который разделяет кровеносные сосуды и ткани яичек.
  • Связывание лекарства с белками плазмы. Чем больше связанная фракция лекарства, тем хуже его распределение в ткани. Это связано с тем, что покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.
  • Депонирование лекарства в тканях. Связывание лекарства с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного лекарства в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.
Читайте также:  Мазь Меновазин от геморроя как применять, отзывы, эффективность, инструкция

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd). Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови. Т.о. Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:
.
Рассмотрим две гипотетические ситуации (см. схему 4). Некое вещество А практически не связывается с макромолекулами (жирные извилистые линии на схеме) как в сосудистом, так и во внесосудистом компартментах гипотетического организма. Поэтому вещество А свободно диффундирует между этими двумя компартментами. При введении 20 ЕД вещества в организм состояние устойчивого равновесия возникает при концентрации в крови вещества А в 2 ЕД/л и объем распределения, соответственно, равен 10 л. Вещество В, напротив, прочно связывается с белками крови, диффузия вещества существенно ограничена. При установлении равновесия, только 2 ЕД от общего количества вещества В диффундируют в экстраваскулярный объем, а остальные 18 ЕД остаются в крови и объем распределения составляет 1,1 л. В каждом случае общее количество лекарства в организме одинаковое (20 ЕД), но рассчитанные объемы распределения, как это легко видеть, очень различны.

Схема 4. Влияние связывания веществ тканями на объем их распределения. Пояснения в тексте.
Таким образом, чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани. У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л (см. схему 5). Тогда, если:

    • Vd=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;
    • Vd 48 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.


Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.
Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз () и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:

Кафедра фармакотерапии

Тесты “Основные фармакокинетические параметры. Влияние физиологических, патологических и фармакологических факторов на этапе всасывания лекарств”

Общий клиренс – показатель, характеризующий

Всасывания лекарственного вещества из места введения

Распределение лекарственного вещества

Элиминацию лекарственного вещества из организма

Скорость очистки плазмы крови от лекарственного вещества

Все ответы правильне

Что такое кажущийся объем распределения?

Это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарственного средства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови

Это концентрация, которая устанавливается в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью

Это концентрация, которая была бы в плазме крови при внутривенном пути введения и мгновенном распределении по органам и тканям

Время, за которое концентрация лекарства в крови уменьшается в два раза

Это соотношение общего содержания лекарственного вещества в организме к ее концентрации в плазме или цельной крови

От каких факторов зависит объем распределения лекарственного вещества?

От степени связывания лекарственного препарата с белками плазмы и тканей

От коэффициента распределения лекарственного препарата между липидной и водной

От возраста, пола, состава тела, патологических состояний больного

Нет правильного ответа

Все ответы правильные

Объем распределения лекарственного вещества зависит

От скорости биотрансформации вещества

От скорости выделения (экскреции) вещества

От дозы вещества

От биодоступности вещества

Все ответы правильне

Биодоступность лекарственного препарата

Часть введенной дозы, подвергшейся метаболизма в печени

Часть введенной дозы , которая достигла целевого органа

Часть введенной дозы, достигшей системного кровотока

Часть введенной дозы, которая элиминируется из организма

Все ответы правильные

Объем распределения характеризует

Терапевтическую эффективность лекарств

Способность лекарственного вещества распределяться в органы и ткани

Нет правильных вариантов

Все ответы правильные

Площадь под кривой, отражающей зависимость изменения во времени концентрации вещества в плазме крови после приёма вещества внутрь…

Прямо пропорциональна введенной дозе вещества

Прямо пропорциональна количеству вещества, которое достигло системной циркуляции

Используется при расчете биодоступности вещества

Зависит от объема распределения и общего клиренса

Все ответы правильные

Величина биодоступности необходима для определения

Кратности приема препарата

Величины нагрузочной дозы

Нет правильного ответа

Выберите факторы, которые влияют абсорбцию и относятся к организму:

Степень гидратации и гемоконцентрация

Все перечисленное верно

Что такое объем распределения?

Это концентрация, которая устанавливается в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью

Это концентрация, которая была бы в плазме крови при внутривенном пути введения и мгновенном распределении по органам и тканям

Читайте также:  Анализ крови на ВПЧ в Москве - цены

Время, за которое концентрация лекарства в крови уменьшается в два раза

Это соотношение общего содержания лекарственного вещества в организме к ее концентрации в плазме или цельной крови

Правильных утверждений нет

На основе периода полувыведения (Т 1/2) определяют:

Разовую дозу лекарственного вещества

Интенсивность выведения препарата

Интенсивность печеночного клиренса

Объем распределения характеризует:

Скорость распада препарата

Скорость всасывания препарата

Скорость выведения препарата

Долю лекарственного вещества, которая находится внесосудисто

Константа скорости элиминации лекарств – это …

Объем плазмы крови, который полностью освобождается от лекарственного вещества за единицу времени

Время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови в два раза

Характеризуя скорость исчезновения лекарственного препарата путем метаболизма и выведения

Гипотетический объем жидкости, необходимый для равномерного распределения всего количества лекарств

Нет правильного ответа

Объем распределения зависит от:

Времени достижения максимальной концентрации

Физико-химических свойств препарата

Скорости всасывания препарата

Кровотока в органах и тканях

Определите недостаток сублингвального или буккального пути введения лекарственного средства?

Отсутствие пресистемного метаболизма

Возможность ввода только небольшой дозы лекарственного средства

Стабильность лекарства в нейтральной среде полости рта

При каком пути введении лекарственного средства на его всасывание влияет прием пищи?

Что такое резориблетки?

Таблетки для суббуккального использования

Таблетки для перорального приема

Порошки для защечного использования

Суспензии для приема внутрь

Капсулы для защечного использования

Прием пищи, ферменты ЖКТ, рН ЖКТ и рКа лекарства, перистальтика ЖКТ и заболевания ЖКТ влияют на всасывание лекарственного средства при

Ингаляционном пути введения

Пероральном пути введения

Внутривенном пути введения

Внутриартериальном пути введения

Ректальном пути введения

Определите преимущества ректального пути введения лекарственных препаратов?

Быстрое всасывание и быстрое наступление эффекта

Биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном применении

Нет «эффекта первичного прохождения»

Можно применять у больных с рвотой, при бессознательном состоянии

Все перечисленное верно

Выберите факторы организма, которые влияют на абсорбцию

Степень гидратации и гемоконцентрация

Все перечисленное верно

Выберите способ введения лекарств, при котором они подвергаются эффекту первичного прохождения…

Нет правильного ответа

Всасывание каких лекарственных препаратов замедляет прием пищи?

Все перечисленное верно

Из какой лекарственной формы всасывание лекарственного средства при ректальном пути введения происходит медленнее?

Все перечисленное верно

Нет правильного ответа

Каким путем введения лекарственные препараты попадают в кровоток минуя печень?

Всеми перечисленными путями

Определите преимущества трансдермального пути введения лекарственных средств:

Поддержка длительной и равномерной концентрации лекарственного вещества в организме и отсутствие первичного метаболизма

Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарств

Биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном применении

Можно применять у больных с рвотой, при бессознательном состоянии

Психологические трудности применения

Какой механизм транспорта лекарственных веществ используется при ингаляционном пути введены лекарственных средств?

Все перечисленное верно

Нет правильного ответа

Введение лекарственных веществ через пищеварительный тракт обозначают термином

Нет правильного ответа

К какой группе факторов, которые влияют на абсорбцию при пероральном введении, относятся прием других лекарственных средств или пищи?

Характеристики лекарственного препарата

Присутствие в ЖКТ других субстанций

Все перечисленное верно

Нет правильного ответа

Укажите недостатки трансдермального пути введения лекарственных средств:

Поддержка длительной и равномерной концентрации лекарственного вещества в организме и отсутствие первичного метаболизма

Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарств

Биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном применении

Можно применять у больных с рвотой, при бессознательном состоянии

Психологические трудности применения

К энтеральному пути введения лекарственных средств относится

Введение под кожу

Все перечисленное верно

Дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или пленок, замедленно высвобождает лекарственное средство – это

Трансдермальная терапевтическая система

Все перечисленное верно

Определите преимущества интраназального пути введения лекарственных средств:

Наличие центрального действия

Возможность применения препаратов, разрушаются при других путях введения

Скорость разложения системного эффекту

Все перечисленное верно

Основной механизм всасывания большинства лекарственных веществ в пищеварительном тракте:

Фильтрация (прохождение через водные поры)

Все перечисленное верно

Определите недостатки интраназального пути введения лекарственных средств:

Возможность раздражение или контактной сенсибилизации слизистой носа

Небольшой процент лекарственного средства, который проникает в системный кровоток, что ведет к увеличению стоимости препарата

Наличие определенных физико-химических свойств лекарственного средства

Невозможность обеспечения постоянной концентрации препарата в крови

Все перечисленное верно

Определите дополнительные факторы, которые увеличивают абсорбцию лекарственных средств при трансдермальном пути введения:

Алкоголь и другие органические растворители

Вязкость лекарственной формы

Коэффициент диффузии лекарственного вещества через кожу

Место введения лекарственного средства

Какой механизм абсорбции лекарственных средств преобладает в тонком кишечнике?

Пассивная диффузия и фильтрация

От чего зависит осаждение частиц аэрозоля лекарственного средства в дыхательных путях?

От молекулярной массы

От липофильности или гидрофильности

От размера частиц аэрозоля лекарственного средства

От пути введения в организм

От типа транспорта лекарственного вещества

Определите преимущества подкожного пути введения лекарственных средств:

Возможность самостоятельного введения лекарственного средства пациентом

Абсорбция медленная но, как правило, полная

Возможность увеличения скорости всасывания лекарственного средства после массажа, нагрев

Сосудосуживающие средства могут уменьшать скорость всасывания

Все перечисленное верно

Дайте определение всасывания:

Процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровеносную и / или лимфатическую систему через биологические мембраны

Читайте также:  Streptococcus viridans (стрептококк вириданс) в горле норма, лечение

Это переход лекарственного вещества из системного кровотока в органы и ткани организма

Это биохимические процессы преобразования лекарственных веществ, с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма

Это физиологические и биохимические процессы, направленные на выведение лекарств и / или их метаболитов через анатомо-физиологические системы выделения

Все ответы верны

Определите преимущества ингаляционного пути введения лекарственных средств:

Быстрое всасывание и быстрое наступление эффекта

Высокая биодоступность лекарств

Отсутствие «эффекта первичного прохождения»

Действие лекарственного средства непосредственно в месте патологического процесса в дыхательных путях

Все перечисленное верно

При сублингвальном введении лекарственных веществ

Их действие развивается медленнее, чем при назначении внутрь

Биодоступность составляет 100%

Их действие развивается быстрее, чем при назначении внутрь

Лекарственные вещества попадают в кровоток после прохождения печеночного барьера

Все перечисленное верно

Выберите характеристики лекарственных веществ, которые влияют на абсорбцию:

Липо- или гидрофильность

Электрический заряд и его зависимость от рН среды

Все перечисленное верно

Выберите недостатки ректального пути введения лекарственных препаратов

Быстрое всасывание и быстрое наступление эффекта

Психологические трудности и неудобства применения

Биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном применении

Нет «эффекта первичного прохождения»

Можно применять у больных с рвотой, при бессознательном состоянии

Какие лекарственные средства хорошо всасываются при сублингвальном или буккальном пути введения?

Липофильные неполярные вещества

Гидрофильные полярные вещества

Липофильные и гидрофильные вещества

Все перечисленное верно

Выберите характеристики кожи, которые влияют на всасывание лекарственных средств при трансдермального пути введения.

Частота, место, площадь введения лекарственного средства

Метаболизм в коже

Все перечисленное верно

Нет правильного ответа

Лекарственные препараты – слабые кислоты – эффективнее всасываются в желудке, так как они…

Повышают рН желудочного сока

В среде желудка находятся в диссоциированных состоянии

При кислой рН желудочного сока деполяризуется

Снижают рН желудочного сока

Какой из перечисленных путей введения обеспечивает попадание лекарственных веществ в общий кровоток, минуя печень?

В двенадцатиперстную кишку

Все перечисленное верно

Выберите характеристики лекарственного средства, которые влияют на всасывание лекарственных средств при трансдермальном пути введения. Скорость растворения и молекулярная масса лекарственного средства

Вязкость лекарственной формы

Коэффициент высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы

Коэффициент диффузии лекарственного вещества через кожу

Все перечисленное верно

Какая лекарственная форма позволяет продлить терапевтический эффект по сравнению с другими формами для перорального применения?

Таблетки с многослойными оболочками

Какой механизм абсорбции лекарственных средств преобладает в толстом кишечнике и прямой кишке?

Пассивная диффузия и фильтрация

Все виды пассивного транспорта

При ингаляционном введении лекарственные вещества:

Как правило, быстро вызывают эффект

Попадают в общий кровоток, проходя через печеночный барьер

Объем распределения лекарственного препарата

Реклама

Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества — неравномерно, Препятствия­ми для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности, гистогемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэн-цефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проник­новению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефа-лического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует про­никновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества ис­пользуют кажущийся объем распределения — Vd (Volume of distribution).

В системе однокамерной фармакокинетической модели, где D — доза, Со — начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концент­рация вещества равна его концентрации в плазме крови. Vd опреде­ляют в литрах или л/кг.

Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови ), это означает, что вещество находится в плазме кро­ви, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

Vd = 400 — 600 -1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Напри­мер, для имипрамина (трициклический антидепрессант) Vd = 23 л/кг, т.е. примерно 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Венгеровский А.И. — Лекции по фармакологии

Третье издание лекций существенно переработано и дополнено новыми разделами и препаратами. В книге рассмотрены современные проблемы общей фармакологии, а также фармакодинамика, фармакокинетика, клиническое применение и токсикология средств, влияющих на периферическую и центральную нервную систему, сердечно-сосудистую систему и систему крови. Представлены фундаментальные принципы действия лекарственных средств и клинические подходы к фармакотерапии заболеваний.
Для врачей, провизоров, студентов медицинских ВУЗов.

Ссылка на основную публикацию
Ущемленная грыжа симптомы, лечение, клинические рекомендации
При ущемленной грыже следует Ущемление является самым тяжелым осложнением грыж, наблюдается у 3 - 15% больных с грыжами. Ущемление -...
Урчание в животе — причины и лечение
Кто урчит в животе и как быстро заставить его молчать? Урчание (кишечный шум) — физиологический процесс, связанный с пищеварением. Это...
Урчание в животе — причины, болезни, диагностика, профилактика и лечение — Likar24
Урчание в животе Урчание в животе – неприятные ощущения в желудке, которые сопровождаются характерными звуками и дискомфортом. Звук издает желудок,...
Фагоцитоз стадии и пути фагоцитоза
История открытия фагоцитоза фагоцитоз — фагоцитоз … Орфографический словарь-справочник ФАГОЦИТОЗ — Быстрое увеличение в крови числа белых шариков, вследствие проникновения...
Adblock detector