Лекарство от инсульта — зачем, классификация, рекомендации

Антиагреганты при инсульте

Обзор: прием антикоагулянтов или антиагрегантов при фибрилляции предсердий неклапанного происхождения приводит к снижению риска развития инсульта

Translated, with permission of the ACP—ASIM, from «Review: Antithrombotic agents prevent stroke in nonvalvular atrial fibrillation». ACP J Club 2000;132:86. Abstract of: Hart R.G., Benavente O., McBride R., Pearce L.A. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492—501, and from the accompanying Commentary by P. Pullicino.

Определить эффективность и безопасность применения антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики инсульта при фибрилляции предсердий (ФП), не связанной с заболеваниями клапанов сердца.

Источники информации

База данных MEDLINE (с 1996 г. по апрель 1999 г.), прямые контакты с проблемной группой по инсультам, входящей в состав Кокрановского сотрудничества (Cochrane Collaboration Stroke Review Group) и экспертами.

Отбор исследований

Рандомизированные контролируемые испытания, в которых изучался длительный (>3 мес) прием антикоагулянтов и антиагрегантов. Критерии исключения: ФП при митральном стенозе или при искусственных клапанах сердца.

Выбор данных

Размер выборки, продолжительность наблюдения, изучаемые препараты, тип профилактики (первичная или вторичная), клинические исходы (смерть от всех причин, частота развития всех инсультов, ишемического инсульта, внутричерепных кровоизлияний и тяжелых кровотечений иной локализации).

Основные результаты

Критериям включения отвечали 16 испытаний (всего 9874 участников). В 10 исследованиях применяли варфарин. В среднем риск развития инсульта в течение одного года наблюдения составил около 5% в исследованиях, посвященных первичной и 12% — в исследованиях, посвященных вторичной профилактике. Все препараты снижали риск развития инсульта в большей степени, чем плацебо. В 6 испытаниях (2900 участников) прием варфарина в индивидуально подобранных дозах приводил к снижению относительного риска (СОР) на 62% при 95% доверительном интервале (ДИ) от 48 до 72%. В других 6 испытаниях (3119 участников) прием аспирина в дозах от 50 до 1300 мг/сут сопровождался СОР на 22% при 95% ДИ от 2 до 38%. В 6 испытаниях антиагрегантов (3337 участников, большинство из которых принимали аспирин) СОР равнялось 24% при 95% ДИ от 7 до 39%. Варфарин в индивидуально подобранных дозах оказался более эффективным средством для профилактики инсульта, чем аспирин (СОР=36% при 95% ДИ от 14 до 52%). На фоне приема варфарина частота развития внутричерепных кровоизлияний и тяжелых кровотечений иной локализации составила 0,3 и 0,6 % в год соотв. На фоне приема плацебо эти показатели равнялись 0,1 и 0,3% в год соотв. Сходная тенденция к росту частоты развития геморрагических осложнений отмечалась при сравнении результатов приема варфарина и аспирина, однако она отсутствовала при сравнении результатов приема аспирина и плацебо. Сравнение других препаратов (10 исследований) было малоинформативным в связи с недостаточным количеством больных, у которых отмечались изучаемые клинические исходы. Абсолютная польза каждого вмешательства зависела от исходного риска развития инсульта (типа профилактики, характеристик участников и т.д.). При сравнении варфарина и плацебо число больных, которые должны были принимать варфарин для предотвращения одного инсульта в год (ЧБНЛ), составило 37 для первичной и 12 — для вторичной профилактики. При сравнении аспирина и плацебо ЧБНЛ равнялось 67 для первичной и 40 — для вторичной профилактики. При сравнении варфарина и аспирина ЧБНЛ колебалось от 42 до 250, в зависимости от исходного риска развития инсульта. Для первичной профилактики этот показатель равнялся 21.

При фибрилляции предсердий прием антикоагулянтов или антиагрегантов приводит к более выраженному снижению риска развития инсульта, чем прием плацебо. Варфарин оказался более эффективным профилактическим средством, чем аспирин. Соотношение пользы и вреда при лечении варфарином или аспирином зависит от исходного риска развития инсульта и геморрагических осложнений у конкретного больного.

Источники финансирования: National Institute of Neurologic Disorders and Stroke.

Адрес для корреспонденции: Dr. R.G. Hart, Department of Medicine (Neurology), University of Texas Health Sciences Center, 7703 Floyd Curl Drive, San Antonio, TX 78284, USA. FAX 210-567-4659.

Комментарий

Прекрасно выполненный мета-анализ R.G. Hart et al. — самое крупное на данный момент исследование, посвященное первичной и вторичной профилактике инсульта при ФП, которое служит источником наиболее точной информации о влиянии варфарина и аспирина на относительный риск развития этого осложнения. Результаты данного мета-анализа свидетельствуют, что побочные эффекты варфарина (внутричерепные кровоизлияния и тяжелые кровотечения иной локализации) развиваются редко и не перевешивают пользы от его применения. Несмотря на то что у 20% лиц варфарин все же приходится отменять, его прием позволяет более эффективно снижать смертность, чем прием плацебо (СОР=26% при 95% ДИ от 4 до 43%).

Авторы подчеркивают, что при выборе метода профилактики необходимо учитывать индивидуальный риск развития инсульта. Так, аспирин не влияет на частоту развития инсультов, приводящих к инвалидности, поэтому у больных из группы высокого риска его следует назначать в самых крайних случаях. На выбор препарата может повлиять и патогенез инсульта. При ФП около 65% инсультов обусловлены кардиогенной эмболией, причем известно, что аспирин — менее эффективное средство профилактики таких инсультов, чем варфарин [1]. При назначении варфарина больным с инсультом в анамнезе, женщинам [2], а также лицам с высоким риском развития инсульта, обусловленного кардиогенной эмболией (т.е. с эхокардиографическими признаками систолической дисфункции левого желудочка), СОР увеличивается [3].

Читайте также:  Никотиновая кислота (Acidum nicotinicum)- описание вещества, инструкция, применение, противопоказани

Варфарин следует назначать пожилым больным с артериальной гипертонией и ФП. Врачи часто опасаются возникновения геморрагических осложнений у таких больных, хотя, как показал данный обзор, частота указанных осложнений низка. В этих случаях риск развития инсульта не ниже, чем риск развития кровоизлияний и кровотечений. В исследованиях, которые были включены в анализ, рекомендуемый диапазон значений международного нормализованного соотношения (МНС) был очень широким (до 4,5). Поскольку примерно в 30% случаев значения МНС не попадают в рекомендуемый диапазон, для повышения эффективности и безопасности лечения целесообразно сузить диапазон МНС, выбрать единственное значение его (например 2,5) и шире использовать компьютерный расчет доз антикоагулянтов.

Patrick Pullicino

State University of New York at Buffalo

Buffalo, New York, USA

1. Miller V.T., Rothrock J.F., Pearce L.A., et al. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Neurology 1993;43:32—6.

2. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994;154:1449—57. Erratum 1994;154:2254.

3. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials. Arch Intern Med 1998;158:1316—20.

Антиагрегантная терапия при ишемическом инсульте: проблемы и перспективы

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Антиагрегантные препараты остаются основным средством для предотвращения развития ишемического инсульта. В настоящее время среди антиагрегантов для вторичной профилактики инсульта используются три препарата – ацетилсалициловая кислота (АСК), АСК в комбинации с дипиридамолом с модифицированным высвобождением и клопидогрел; для первичной профилактики инсульта одобрена только АСК. В последние годы получил одобрение для применения при остром коронарном синдроме ряд других препаратов, таких как прасугрел и тикагрелор. Таким образом, каждый врач, перед которым стоит задача назначить пациенту адекватную терапию для профилактики ишемического инсульта, должен сделать обоснованный выбор препарата, принимая во внимание его эффективность, безопасность, переносимость, стоимость и предпочтения пациента.

Эту ситуацию можно проиллюстрировать, используя Рекомендации Американской кардиологической ассоциации по изучению инсульта (2011 г.), согласно которым клопидогрел при вторичной профилактике инсульта обладает не меньшей эффективностью, чем АСК и АСК в комбинации с дипиридамолом с модифицированным высвобождением. В то же время, указанная комбинированная терапия лишь немногим отличается по благоприятному эффекту от монотерапии АСК, однако обладает таким значимым для пациента побочным эффектом, как головная боль. В отношении безопасности клопидогрел, в свою очередь, незначительно превосходит АСК или АСК + дипиридамол в плане частоты кровоизлияний. Наконец, ряду пациентов показан прием именно клопидогрела или клопидогрела в комбинации с АСК (например, после операции стентирования). Если принимать во внимание стоимость лечения, то тут бесспорным лидером является АСК. Рассмотрим некоторые нюансы антиагрегантной терапии при ишемическом инсульте.
Вариабельность ответа на терапию антиагрегантами. Все чаще для описания ситуации, когда назначенная пациенту антиагрегантная терапия с целью профилактики сердечно–сосудистых осложнений оказывается неэффективной, используется термин «резистентность к антиагрегантной терапии». Резистентность, или плохой ответ на лечение, определяется клинически, когда у пациента, принимающего АСК или клопидогрел в терапевтической дозе, развивается ишемическое событие, или на основании лабораторных данных. Именно результатам лабораторных исследований уделяется особое внимание, поскольку они позволяют оценить возможный ответ на лечение конкретным препаратом у конкретного пациента. Тем не менее, имеющиеся тесты на чувствительность к антиагрегантам обладают рядом существенных ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации их результатов.
Резистентность к антиагрегантам может развиваться вследствие нескольких причин, основные из которых приведены в таблице 1. Лабораторные признаки резистентности к АСК выявляются у 5–60% пациентов. Такой разброс обусловлен использованием различных методов для оценки функции тромбоцитов. В лабораторных условиях реакция на применение АСК оценивается с помощью определения тромбоксана A2 или функций тромбоцитов, которые опосредуются тромбоксаном, например, с помощью определения светопропускания суспензии тромбоцитов, подвергнутых воздействию тромбоксана A2, АДФ или коллагена. Этот тест является «золотым стандартом» определения агрегационных свойств тромбоцитов. При оценке чувствительности к АСК оптимальным стимулятором агрегации является предшественник тромбоксана A2 – арахидоновая кислота, а при использовании других агонистов агрегации результаты теста должны интерпретироваться с осторожностью, т.к. они могут активировать агрегацию за счет других механизмов, в меньшей степени зависящих от ЦОГ–1. Кроме того, этот тест обладает плохой воспроизводимостью, и его результаты зависят от возраста, расы, пола пациента и гематокрита.
На чувствительность к клопидогрелу также влияет целый ряд факторов, и распространенность резистентности к данному препарату составляет от 4 до 30%. Как и в случае с АСК, этот показатель в значительной степени зависит от лабораторного метода оценки функции тромбоцитов. Аналогичным образом «золотым стандартом» для определения чувствительности к клопидогрелу является определение светопропускания суспензии тромбоцитов с оценкой до и после применения клопидогрела.
Кроме того, для оценки функции тромбоцитов могут использоваться такие менее распространенные методы, как тромбоэластография, тест функции рецептора тромбоцитов P2Y12 и оценка степени фосфорилирования фосфопротеина, стимулированного вазодилататором (VASP) с помощью проточной цитометрии.
Лабораторная диагностика резистентности к антиагрегантам затруднена по ряду причин, ведущей из которых является отсутствие исчерпывающего, надежного и валидированного метода оценки функции тромбоцитов. Результаты, полученные при использовании различных методик, не поддаются сравнению, поскольку при этом различные физиологические механизмы тромбообразования учитываются в различной степени. Не существует теста, способного учесть гидродинамические факторы, межклеточные взаимодействия, эффект биологических медиаторов и огромное количество других причин, оказывающих влияние на агрегацию. Таким образом, существующие на данный момент лабораторные методы оценки агрегации тромбоцитов представляют собой модель, очень далекую от происходящих in vivo процессов. Кроме того, у каждого пациента ответ на терапию может варьировать во времени. При этом следует учитывать такие сопутствующие состояния, как воспаление или стресс, которые могут приводить к увеличению формирования тромбоцитов и усиливать экстратромбоцитарный синтез тромбоксана. Поэтому однократная оценка резистентности может обладать недостаточной прогностической и диагностической значимостью. Наконец, существует точка зрения, согласно которой ответ на терапию подчиняется закону нормального распределения, и пациенты с резистентностью и избыточной чувствительностью к антиагрегантам соответствуют лишь крайним точкам этой функции. Итак, в связи со значительными ограничениями имеющихся на данный момент лабораторных методов оценки функции тромбоцитов они не могут быть рекомендованы для рутинного применения при выборе антиагрегантных препаратов для профилактики инсульта.
Активность клопидогрела в зависимости от генетических факторов и сопутствующей терапии. Точкой приложения клопидогрела, прасугрела и тикагрелора является АДФ–рецептор P2Y12, который инактивирует GPIIb/IIIa–рецептор фибриногена, участвующий в агрегации тромбоцитов. Однако лишь около 15% клопидогрела при приеме внутрь подвергается биоактивации с образованием активного препарата с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) – CYP 2C19 и CYP 3A4. Полиморфизм гена CYP 2C19 представлен 3 аллелями, 2 из которых не обеспечивают нормальный метаболизм клопидогрела. В соответствии с этим, при наличии 2 «нефункционирующих» аллелей метаболизм считается «нарушенным» (встречается у 12–20% человек), а при наличии 1 «нефункционирующего» аллеля – «частично нарушенным». Для определения влияния генетического полиморфизма на клинический эффект лечения клопидогрелом был проведен ряд исследований. В целом, было установлено, что клиническое значение имеет «нарушенный» метаболизм, который проявляется увеличением риска сосудистых осложнений. В качестве средства преодоления нечувствительности к клопидогрелу у таких пациентов было предложено увеличить его дозу (600 мг/сут. – нагрузочная доза в 1–й день, затем – 150 мг/сут. в течение 6 дней и 75 мг/сут. – в дальнейшем), однако клинических различий между таким режимом лечения и обычной схемой приема клопидогрела (600 мг/сут. – нагрузочная доза и 75 мг/сут. – в дальнейшем), а также АСК в высокой (300–325 мг/сут.) и низкой (75–100 мг/сут.) дозах выявлено не было. Влияния описанного полиморфизма на эффективность прасугрела и тикагрелора отмечено не было. Подводя итог, следует предположить, что рутинное генетическое тестирование на предмет функции тромбоцитов при приеме клопидогрела для профилактики инсульта нецелесообразно, а в случае его неэффективности оптимальным является замена его на АСК (в виде монотерапии или в комбинации с дипиридамолом).
Другой проблемой, связанной с активностью клопидогрела, является то, что некоторые ингибиторы протонной помпы, как и клопидогрел, метаболизируются с помощью изофермента CYP 2C19, вследствие чего эффективность последнего может снижаться. Особые опасения связывались с омепразолом; пантопразол и эзомепразол не оказывают влияния на метаболизм клопидогрела. Тем не менее, в клинических исследованиях было показано, что применение ингибиторов протонной помпы не приводит к увеличению частоты повторного инсульта.
Новые антиагреганты: подходят ли они для профилактики инсульта? Развитие повторного инсульта, несмотря на антиагрегантную терапию, стимулирует поиск новых, более эффективных препаратов с более благоприятным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем. Такими препаратами являются прасугрел и тикагрелор. Прасугрел представляет собой производное тиенопиридина, которое, как и клопидогрел, ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого связывания с P2Y12–рецептором. Его активность не зависит от генетического полиморфизма, и он оказывает более мощный, быстрый и стойкий эффект по сравнению с клопидогрелом. Это подтвердилось и клинически – в исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводилась чрескожная ангиопластика, прасугрел был более эффективен в плане профилактики инфаркта миокарда, чем клопидогрел, однако результаты оценки безопасности оказались не в пользу прасугрела, что было связано с большей частотой геморрагических осложнений, в особенности у пациентов, перенесших инсульт или ТИА. Прасугрел не был разрешен для вторичной профилактики инсульта.
Тикагрелор является обратимым ингибитором P2Y12–рецептора, который более выраженно и быстро ингибирует агрегацию тромбоцитов, чем клопидогрел. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом частота ишемического инсульта не отличалась между группами клопидогрела и тикагрелора, однако частота фатального внутримозгового кровоизлияния была выше при лечении последним препаратом. Таким образом, результаты исследований прасугрела и тикагрелора подтверждают выводы, сделанные в исследованиях MATCH и CHARISMA, относительно того, что более агрессивная антиагрегантная терапия может не обеспечить дополнительное преимущество в плане вторичной профилактики инсульта наряду с увеличением геморрагических осложнений.
Заключение. Выбор оптимальной антиагрегантной терапии. Антиагрегантная терапия является ключевым подходом к фармакологической профилактике атеротромботического ишемического инсульта. Эффективность трех основных антиагрегантных препаратов является сравнимой, и любой из них может использоваться в качестве начальной терапии, однако следует подбирать терапию, учитывая переносимость препаратов, сопутствующие заболевания, стоимость лечения и предпочтения пациентов. Принимая во внимание указанные выше факторы, одним из самых востребованных антиагрегантных препаратов остается АСК, которая характеризуется наиболее изученным профилем безопасности и переносимости. Существующая лекарственная форма АСК (75 и 150 мг) в комбинации с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния (препарат Кардиомагнил) – позволяет избежать неблагоприятного эффекта в отношении слизистой оболочки желудка, что особенно важно при длительной антиагрегантной терапии; при этом всасывание АСК и ее дальнейший эффект не изменяются. Двойная антиагрегантная терапия (за исключением АСК и дипиридамола с модифицированным высвобождением) у большинства пациентов с инсультом не является предпочтительной. Возможно, в будущем станут возможны персонализированный подход к профилактической терапии и выявление пациентов с возможной резистентностью к лечению, что позволит оптимальным образом подобрать стратегию первичной и вторичной профилактики инсульта.

Читайте также:  Шелушится кожа на лице что делать, причины

Основное медикаментозное лечение инсульта

Терапия острого нарушения мозгового кровообращения проводится в несколько этапов. Вначале устраняют угрозу для жизни, затем (после диагностики) назначают специфическое медикаментозное лечение. Оно включает в себя восстановление кровотока, стабилизацию артериального давления и защиту клеток головного мозга от недостатка питания, предотвращение отека тканей, а также симптоматические средства.

Медикаментозное лечение инсульта

Существует такое понятие, как недифференцированная базисная терапия инсульта. Это означает, что до уточнения диагноза (ишемия или кровоизлияние в головной мозг) пациентам назначают лечение для поддержания основных показателей жизнедеятельности организма – давления, сердечного выброса, ритма сокращений, содержания электролитов и кислорода в крови, кислотно-основного состояния. Затем после обследования терапия проводится в соответствии с видом инсульта.

А здесь подробнее о препаратах для профилактики инсульта.

Базисная терапия

Основные цели этого этапа – сохранение жизни больного и восстановление кровообращения, дыхания и состава крови. Направления терапии и медикаменты, применяемые для коррекции нарушений:

Ишемического

Существует четыре главных направления медикаментозного лечения при инфаркте головного мозга:

  • растворение тромба (тромболизис);
  • улучшение церебральной микроциркуляции (вазоактивные препараты);
  • коррекция давления;
  • защита мозговой ткани от разрушения (нейропротекция).

Тромболитическую терапию проводят в первые три часа от начала инсульта. Введение тканевого активатора плазминогена (Актилизе) почти на треть снижает выраженность неврологических нарушений, но сопровождается повышением риска кровотечения. Поэтому этот препарат применяется только при подтвержденной тромбоэмболии сосудов на компьютерной томограмме.

Антикоагулянты (Гепарин, Клексан, Цибор) используют при кардиоэмболическом инсульте (тромб сформировался в полости сердца), повышенной свертывающей активности крови или внутрисосудистом тромбообразовании при ДВС-синдроме. Их нельзя назначать при высоком давлении (выше 180 мм рт. ст.), коматозном состоянии, судорожных припадках, подозрении на кровоизлияние и обширном инсульте.

Антиагреганты снижают смертность и риск инвалидности у пациентов с острой ишемией головного мозга. Назначается аспирин, покрытый кислотоустойчивой оболочкой – Тромбо Асс, Аспирин кардио в дозе 150 — 300 мг. Если нет возможности глотания, то ацетилсалициловая кислота может быть использована в свечах. При наличии противопоказаний к аспирину рекомендуют Курантил, Тиклид, Плавикс.

Читайте также:  Рак щеки симптомы, фото начальной стадии, виды и лечение

Вазоактивные медикаменты (Пентилин, Кавинтон, Сермион, Инстенон) улучшают кровообращение вокруг очага ишемии, при превышении дозы могут привести к синдрому обкрадывания – кровь еще больше оттекает от зоны повреждения в расширенные мозговые сосуды. Применяются только под контролем давления.

Гипотензивную терапию проводят при уровне давления выше 180/100 мм рт. ст. Показано наблюдение за показателями каждые 30 минут, так как падение ниже 160/90 мм рт. ст. существенно снижает приток крови к головному мозгу. Используют Энап, Эбрантил, а при возрастании систолического показателя до 220 и выше показан Нанипрус. При гипотензии (падение ниже 120/80 мм рт. ст.) вводится Декстран, Реополиглюкин, Добутамин.

Нейропротекторы обладают свойством улучшать обменные процессы в головном мозге, восстанавливать утраченные память и речевые функции, повышать умственную работоспособность. С этой целью назначают:

Ссылка на основную публикацию
Лекарственные препараты при психических заболеваниях
В качестве психостимулятора применяется Вопрос из теста: Аккредитация фармацевтов тесты с 401 по 800 вопрос Обращаем внимание что в различных...
Лейпрорелин купить, инструкция, отзывы
Элигард Фармакокинетика Показания к применению Способ применения Побочные действия Противопоказания Беременность Взаимодействие с другими лекарственными средствами Передозировка Условия хранения Форма...
Лейшманиозы — причины, симптомы, диагностика и лечение
Лейшманиоз – симптомы и меры профилактики Лейшманиоз представляет собой протозойную инфекцию с трансмиссивным механизмом распространения, характеризующуюся поражением кожных покровов или...
Лекарственные травы при варикозе
Что такое венотоники? Когда их следует применять Патологии кровеносных сосудов встречаются у женщин и мужчин всех возрастов. Подобные нарушения в...
Adblock detector